制药巨头百济神州入局，LNP竞技，群英逐鹿

7月6日，百济神州宣布与深信生物(InnoRNA)达成全球战略合作。深信生物是一家以LNP递送技术和mRNA药物研发为专长的生物科技公司，根据协议条款，深信生物将从百济神州获得一笔首付款，并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。

此外，通过授予百济神州其专有LNP技术平台的非独家使用许可，深信生物将收到一笔额外的首付款，并有权获得额外的里程碑付款。

mRNA技术的幕后功臣——LNP

2021年可谓是mRNA药物的元年，全球有数以亿计的人次已经注射了对抗COVID-19病毒的mRNA疫苗，而各种针对癌症的mRNA药物临床试验也如春笋般涌现。

mRNA具有表达翻译蛋白的特点，理论上只要知道任何蛋白的编码基因序列，就可以设计对应的mRNA分子，再通过细胞内翻译系统得到目的蛋白，根据mRNA翻译的目的蛋白功能不同，可以将mRNA广泛应用于肿瘤、传染病、蛋白替代等领域。同时，以mRNA靶点研制药物，还可以解决现有靶点的成药局限性，打破传统药物“不可靶向”和“不可成药”的困局。因此，mRNA是一种非常有潜力的候选药物。

但是由于mRNA的大小通常为300-5000kDa，而且生理条件下带负电荷，裸露的mRNA无法轻易穿过细胞膜并有效地渗入细胞质，因此大多数细胞摄入mRNA的效率很低。再者mRNA不稳定，极易被细胞外核酸内切酶降解。因此，为了解决上述挑战，能够保护并包裹mRNA进入细胞的递送技术成为核酸药物研发的关键。

在研究mRNA疫苗递送载体中，脂质纳米颗粒(lipidnanoparticles，LNPs)是最成熟也是最为主流的递送系统。目前，BioNTech/辉瑞和Moderna的mRNA疫苗都采用LNP递送系统。

mRNA/LNP的递送原理

LNP是一种多组分系统，通常由可电离脂质或阳离子类脂质化合物、辅助脂质、胆固醇、保护剂聚乙二醇-脂质共轭物组成。

▲LNP结构组成（来源：Science）

LNP可将mRNA包裹在结构内部空腔中，这种结构可以提高mRNA体内稳定性，有利于mRNA发挥作用。入胞前，阳离子脂质可实现与带负电荷的mRNA分子静电络合，形成复合体，提高mRNA分子的稳定性。mRNA/LNP到达细胞膜时，阳离子磷脂与带负电荷的细胞膜触发膜融合，细胞膜去稳定化，促进mRNA分子的递送。内化进入细胞后，随着含有多种水解酶的溶酶体分解外源和外源大分子，pH值降低形成偏酸环境，使可离子化的脂质质子化，LNP的双层结构遭受破坏，释放mRNA，按照“中心法则”与负责生产蛋白的核糖体结合，翻译成病毒蛋白，即抗体，中和病毒。作为运输载体，LNP是mRNA技术成功的关键要素之一。

深信生物——构建近5000个LNP资源库，探索mRNA技术应用边界

深信生物是国际范围内少数掌握核心脂质体底层设计技术的公司之一，公司成立于2019年11月，主要专注于mRNA技术及LNP递送技术。

深信生物的创始人是李林鲜博士，师从麻省理工学院的Robert Langer教授，Robert Langer教授是mRNA领域全球顶尖学者和Moderna技术创始人，被誉为“组织工程和药物递送之父”。2017年李林鲜被《麻省理工科技评论》评为中国“35岁以下创新35人”，入选理由是开发了新一代的LNP技术用于mRNA的递送。

2019年，李林鲜率领研发团队利用平行合成在短时间内合成大量的LNP，通过结合高通量筛选技术，快速筛选到合适的LNP作为mRNA疫苗的载体，相关成果也被撰写成论文，刊发在《Nature Biotechnology》。

目前，由于LNP研发技术壁垒，国内厂商普遍有两条路径选择，一是获得海外公司技术授权，二是通过绕开巨头厂商的LNP专利或开发拥有自主知识产权的LNP递送技术。

深信生物选择自主搭建LNP技术平台，设计并构建成各类可离子化类磷脂。在面对不同应用场景时，分析优化合成的LNP结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出能够满足特定需要的best-in-class的LNP结构。据悉，深信生物已构建了包含近5000个LNP的资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。

除了递送技术以外，mRNA的合成修饰以及脂质体的生产工艺也是该行业的壁垒。针对mRNA需要高效表达的问题，深信生物通过研究积累，从设计端增加了mRNA稳定性和蛋白表达时间，通过编码区域的密码子优化提高蛋白表达。

由于深信生物已围绕mRNA及LNP技术平台打造了多条研发管线，因此深受资本青睐。自2019年成立以来，一共完成了三轮融资。背后的机构股东包括鼎晖投资、智飞生物、君联资本、CPE源峰、易方达等。

此次百济神州和深信生物合作，后者的LNP技术将推进并支持百济神州在mRNA疗法这一重要领域的研发工作，同时也为百济神州提供了重要的专有递送技术平台。

mRNA赛道国内布局药企

由于mRNA技术壁垒较高，国际上仅三大巨头CureVac、BioNTech、Moderna走在前列。国内布局的药企大多处于早期阶段，进展较快的有艾博生物、丽凡达生物、瑞吉生物等。

艾博生物

艾博生物是目前国内拥有自主知识产权，国产mRNA新冠疫苗研发进展最快的企业。公司产品包括肿瘤免疫治疗和预防性疫苗，如新冠疫苗、带状疱疹疫苗、通用流感疫苗等。

公司拥有丰富的LNP技术，可递送mRNA至肌肉或肿瘤，产品管线覆盖多种疾病领域。

丽凡达生物

丽凡达生物拥有自主mRNA生产和药物递送平台。公司已建成符合GMP标准的研发生产场地，并在药物设计、生产和制剂递送方面申请多项专利。公司布局了多种传染病、肿瘤、蛋白补充、医美适应证。而且LNP制剂采用一步法合成，包封率>95%，批间一致性高。

瑞吉生物

瑞吉生物是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。瑞吉生物掌握了载体递送和非载体递送两大技术平台，是全球少数具备多种配体介导的mRNA递送平台和相关自主知识产权的企业。公司还拥有完备的LNP递送平台技术和工艺，并已将该技术应用于疫苗类产品的开发。在制剂开发方面，瑞吉生物掌握的LNP递送技术对mRNA具有优良的包载能力。公司可大规模制备出粒径均一性良好、稳定性高的mRNA/LNP制剂剂型，符合疫苗的临床需求。同时，瑞吉生物还在不断研发新型LNP组分，不断实现该领域的技术突破。

mRNA作为平台技术，可以广泛应用在疾病预防、替代疗法甚至肿瘤治疗方面。理论上，mRNA可以表达出任意我们想要的蛋白，只要LNP的靶向性足够好，那么LNP/mRNA的应用场景将前景广阔。目前除了熟知的疫苗外，通过蛋白替换（表达功能正常的蛋白）、基因编辑（表达编辑系统相关蛋白）手段，LNP已经在代谢疾病、遗传疾病、癌症等治疗中有所应用。

当然，想要获得进一步的突破，LNP技术仍有很多挑战需要克服。未来3-5年，靶向性（靶向特定脏器中特定细胞的能力）研究可能会是LNP研发的重点方向，其改进后一方面可明确提升治疗效果，另一方面也可降低脱靶效应。随着LNP技术逐渐成熟，将迎来属于mRNA的生物医药时代。

【参考资料】

（下滑查看）

1. Retrieved July 6, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/R6mip2ydv-HvO3HEZ9JuLQ.

2. Paunovska et al., (2022). Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nature Reviews Genetics, https://doi.org/10.1038/s41576-021-00439-4.

3. Opportunities forInnovation: Building on the success of lipid nanoparticle vaccines. Curr Opin Colloid Interface Sci. 2021May 29; 101468. 

4. Elie Dolgin.  Better lipids to power next generation of mRNA vaccines. Science. 2022.

5. Manuel J. Carrasco et al. Ionizationand structural properties of mRNA lipid nanoparticles influence expression inintramuscular and intravascular administration. Communications Biology. 2021.

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